海馬よけ予防的全脳照射 (HA-PCI)
全脳照射 (PCI除く)
🇺🇸RTOG0614
PCIではない全脳照射 (WBRT)関連の
薬剤を用いた試験といえば
🇺🇸RTOG0614 (WBRT+Memantine vs. placebo)だ。
RTOG0614はメマンチンの追加により
認知機能低下までの時間が長くなり、
6ヵ月後の認知機能不全の確率が減少することを示した。
そのため薬剤はこのメマンチンを使用することが多い。
ちなみにこの研究でメマンチンは
放射線治療開始日と同時に投与され、
第1週目は1日5 mg、第2週目は1日5 mg×2回、
第3週目は朝10 mg、夕 5mg、残りの第4–24週目は
1日10 mg×2回を経口投与と合計6ヶ月間継続された。
🇺🇸RTOG0933
PCIではない全脳照射 (WBRT)関連の
海馬線量低減を採用した試験といえば
🇺🇸RTOG0933 (single-arm PII HA-WBRT)だ。
この研究ではIMRTベースで海馬線量を下げたWBRTを受け、
認知機能とQoL評価を、ベースライン時、
放射線治療後2、4、6カ月目に実施した。
ベースラインから4カ月後までの遅延想起測定値の相対的低下は、
ヒストリカルコントロールよりも有意に低いという結果で、
HA-WBRTは記憶やQoL維持と関連するという結論であった。
🇺🇸NRG-CC001
MemantineやHA-WBRTの知見が蓄積される流れで
2020年にpublishされたのが🇺🇸NRG-CC001だ。
WBRT+メマンチンとHA-WBRT+メマンチンを比較し、
HA-WBRTがより認知機能と患者報告の症状の面で良好な結果を示し、
更にOSや頭蓋内PFSで差がないとの結果であった。
これらはPCIを対象としていないが、
最近のNCCN guidlines (Version 1.2022)では
memantine使用を検討するよう書かれている。
PCIについて
PCIの有名論文
伝統的にSCLCはVeterans' Affairs Lung Study Group (VALSG)の分類にしたがい
Limited stage (LS)とExtensive stage (ES)に分類されてきた。
LS-SCLCは同側の胸郭と局所リンパ節に限局し1つの照射野で
安全にカバーできる病変と定義されている。
ただし、国際肺癌学会(IASLC)のTNM病期分類が、
LSやESの分類を超えSCLCの予後を予測することが示され、
現在の日常臨床決定や臨床試験での使用が推奨されている。
Auperinらの7試験のメタアナリシスによれば
Complete response (CR)となったSCLC患者へのPCIにより
1. 脳転移の累積発生率の減少 (3y, 26%減少)
2. 全生存割合改善 (3y, 5.4%上昇)
を認めた。
🇺🇸RTOG0212では
CRTでCRとなったLS-SCLCに対して
2.5 Gyx10と高線量投与(1.8 Gyx18または1.5 Gyx24 bid)を行い、
2年の脳転移の累積発生率はともに25%ほどと変わらなかった。
結果、現在までPCIの線量は2.5 Gyx10が標準である。
PCIの問題点
このAuperinらの
メタアナリシスに含まれる試験は
病期分類のための転移検索で
PETや脳MRが使用される以前のものである。
したがって
CR判定にも胸部単純X線を用いたものが
混在している点は現在の診療とは異なっている。
そもそもES-SCLCも含まれ
化学療法と放射線療法のレジメンが異なること
一部の患者では導入化学療法を受けていたことも
解釈の難しさを生じる原因となっている。
SCLCへの効果的な治療が増えるにつれ
MRなし時代のデータを用いて
PCIをする必要があるのか。
CNS再発予防の必要性があるかは
議論がつきない。
PCIに伴う長期的な毒性として
神経認知障害が生じることが示唆され、
QoL低下が懸念されている。
実際、RTOG0212では60%以上の患者が
治療後に神経認知機能の低下を経験していることが明らかになった。
これまでWBRTの晩期毒性を軽減するために考えられてきた戦略には
1. 外科的摘出術後の腫瘍床への放射線療法
2. 定位放射線治療
3. 薬剤使用
4. 海馬線量低減
などがあり、PCIでは3, 4が戦略としてとりえる。
2の定位放射線治療については以前取り上げた。
3については先に述べたとおり
NCCN guidelinesでも
memantineの検討をと
言及されるようになってきた。
PCIでの海馬線量低減関連でみてみると、
そもそも脳転移のあるSCLCで
海馬への転移の発生率は5%以下と
非常に低いことが報告されている。
たとえ大きな転移がある例でも
実際に海馬転移病変がある割合は
0.8%と非常に低いという報告もある。
したがって、海馬転移は頻繁にあるものではないといえる。
OC-0533によれば
HA-PCI後に
海馬領域に再発となった例はない ことが<初期報告されている。
このように脳転移における海馬転移の頻度や
HA-PCI後の再発リスクは低く、
通常WBRT同様PCIでも
海馬線量低減戦略をとるのは
十分に あ り と考えられる。
🇪🇸PREMER trial
目的
全脳放射線治療では海馬神経幹細胞が受けた放射線量は
神経認知機能の低下と関連しているとされる。
小細胞肺癌患者に海馬回避予防的頭蓋照射（HA-PCI）で
懸念されるのは海馬回避領域内での脳転移の発生である。
方法
この第III相試験では、
150名のSCLC患者（71.3％が限局性）を、
標準的な予防的頭蓋照射（PCI；25Gy×10分割）
またはHA-PCIに登録した。
主要評価項目は、
3ヵ月後のFCSRT（Free and Cued Selective Reminding Test）における遅延型自由想起（DFR）で、ベースラインから3ポイント以上低下した場合は低下とした。
副次評価項目は、その他のFCSRTスコア、QOL（生活の質）、脳転移の発生率と場所の評価、全生存率（OS）などであった。
データはベースライン時、PCI後3.0、6.0、12、24ヵ月後に記録された。
結果
参加者のベースライン特性は、2つのグループ間でバランスが取れていた。
生存者の追跡期間の中央値は40.4ヵ月。
ベースラインから3ヵ月後までのDFRの低下は、
HA-PCI群（5.8％）がPCI群（23.5％、Odds比5、95％CI、1.57–15.86、P = 0.003）に比べて低かった。
すべてのFCSRTスコアを分析すると、
3ヵ月後のトータルリコール（TR；8.7％対20.6％）、6ヵ月後のDFR（11.1％対33.3％）、
TR（20.3％対38.9％）、トータルフリーリコール（14.8％対31.5％）、
24ヵ月後のTR（14.2％対47.6％）で低下が見られた。
脳転移の発生率、OS、およびQoLには有意な差はなかった。
SCLC患者においてPCIで海馬を温存することは認知機能をよりよく維持する。
脳転移の発生、OS、QoLに関しては、標準的なPCIと比較して差は認められなかった。
所感
memantineが保険診療上使用できない国🇯🇵でもHA-PCIならできそうである。 (コストとれるか不明だが)
近々でるであろうASTROの
"Radiation Therapy for Brain Metastases"のdraftを見てる限り
一般WBRTにHippocampal avoidanceは確実に取り込まれてきそうであり
PCIでも日常臨床では当たり前になる可能性は高い。
殊、ASTROの方が変わるのは
🇺🇸NRG-CC003 (2027/04終了予定)の結果を経てからかもしれないが。